Witamina D – od ewolucji do epigenetyki. Molekularne podstawy działania hormonu steroidowego

Witamina D, mimo swojej nazwy, reprezentuje w istocie grupę sekosteroidów o aktywności hormonalnej. Jej złożone funkcje biologiczne, kształtowane przez setki milionów lat ewolucji, wykraczają daleko poza klasyczną rolę w homestazie wapniowo-fosforanowej, obejmując regulację immunologiczną, kontrolę proliferacji komórkowej oraz modulację procesów starzenia.

Biosynteza i aktywacja – dwie ścieżki metaboliczne

Endogenna synteza skórna

Biosynteza witaminy D³ (cholekalcyferolu) rozpoczyna się od acetylo-CoA, który w wieloetapowym procesie jest przekształcany w 7-dehydrocholesterol. Pod wpływem promieniowania UV-B (290-315 nm) zachodzi nieenzymatyczna fotoliza pierścienia B cząsteczki 7-dehydrocholesterolu, prowadząca do powstania prewitaminy D³, która spontanicznie izomeryzuje do witaminy D³.

Alternatywną ścieżką biosyntezy jest przekształcenie 7-dehydrocholesterolu do cholesterolu przez enzym DHCR7 (7-dehydrocholesterol reduktaza), co ilustruje metaboliczne powiązanie między szlakami syntezy cholesterolu i witaminy D.

Aktywacja metaboliczna

Witamina D³ wymaga dwóch kolejnych hydroksylacji:

1. Pierwsza hydroksylacja (wątroba): Enzym CYP2R1 (25-hydroksylaza) katalizuje powstanie 25(OH)D₃ (kalcydiol) – głównej krążącej formy witaminy D, stanowiącej marker jej statusu w organizmie.
2. Druga hydroksylacja (nerki/tkanki obwodowe): Enzym CYP27B1 (1α-hydroksylaza) przekształca kalcydiol w aktywną formę 1,25(OH)₂D³ (kalcytriol), będącą ligandem receptora VDR.

Perspektywa ewolucyjna – 600 milionów lat adaptacji funkcjonalnych

Chronologia ewolucyjna systemu witaminy D

Analiza filogenetyczna ujawnia fascynującą historię receptora witaminy D (VDR):

~600 mln lat temu: Pojawienie się pierwszego funkcjonalnego VDR, co poprzedza powstanie kręgowców lądowych o setki milionów lat.

600-400 mln lat temu: Rozwinięcie funkcji związanych z metabolizmem energetycznym i detoksykacją – prawdopodobnie pierwotne role VDR.

400-200 mln lat temu: Ewolucja funkcji immunologicznych:

• Odporność wrodzona (innate immunity)
• Odporność adaptacyjna (adaptive immunity)

200-0 mln lat temu: Adaptacja funkcji specyficznych dla ssaków i naczelnych:

• Homeostaza wapnia
• Przebudowa tkanki kostnej (bone remodeling)

Ten gradient ewolucyjny sugeruje, że regulacja metabolizmu mineralnego jest stosunkowo młodą funkcją witaminy D, podczas gdy jej pierwotne role wiązały się z podstawowymi procesami metabolicznymi i obronnymi.

Kontekst ewolucji człowieka

Interesujące jest, że synteza cholesterolu (substrat dla witaminy D) pojawiła się około 1000 mln lat temu, podczas gdy Homo sapiens opuścił Afrykę zaledwie ~70 000 lat temu (0,07 mln lat temu). Ten krótki okres ewolucyjny prawdopodobnie nie wystarczył do pełnej adaptacji do zmienionej ekspozycji na UV-B w różnych szerokościach geograficznych, co może częściowo wyjaśniać współczesną epidemiologię niedoborów witaminy D.

Mechanizmy molekularne – sygnalizacja genomowa i epigenetyczna

Kompleks receptorowy VDR-RXR

Kalcytriol [1,25(OH)₂D³] działa jako ligand dla receptora VDR (Vitamin D Receptor), należącego do nadrodziny receptorów jądrowych. Po związaniu liganda, VDR tworzy heterodimer z receptorem RXR (Retinoid X Receptor), który następnie wiąże się z elementami odpowiedzi na witaminę D (VDRE – Vitamin D Response Elements) w regionach promotorowych genów docelowych.

Epigenetyczna regulacja ekspresji genów

Kompleks VDR-RXR funkcjonuje jako regulator epigenetyczny, rekrutując:

• „Writers” (pisarze): Acetylo- i metylotransferazy modyfikujące histony
• „Erasers” (kasowniki): Deacetylazy i demetylazy histonów
• „Readers” (czytelnicy): Białka rozpoznające zmodyfikowane histony

Te modyfikacje chromatyny prowadzą do:

• Remodelingu struktury chromatyny
• Zmiany dostępności DNA dla czynników transkrypcyjnych
• Aktywacji lub represji transkrypcji genów docelowych

Geny regulowane przez VDR – szerokie spektrum działania

Genom człowieka zawiera tysiące potencjalnych miejsc wiązania VDR. Do najlepiej scharakteryzowanych genów docelowych należą:

Metabolizm mineralny i funkcje komórkowe:

• CAMP – peptyd przeciwdrobnoustrojowy katelicydyna (↑)
• CYP24A1 – 24-hydroksylaza, enzym katabolizujący witaminę D (↑)
• BGLAP – osteokalcyna (↑)
• PTH – hormon przytarczyc (↓)

Regulacja immunologiczna i transportu jonów:

• CD14 – koreceptor dla lipopolisacharydu (↑)
• TNFSF11 – RANKL, regulator osteoklastogenezy (↑)
• TRPV6 – kanał wapniowy (↑)

Kontrola cyklu komórkowego i wzrostu:

• CDKN1A – inhibitor kinaz zależnych od cyklin p21 (↑)
• MYC – proto-onkogen (↓)
• IGFBP3 – białko wiążące IGF (↑)
• CYP27B1 – 1α-hydroksylaza (↓)

To spektrum genów docelowych, obejmujące zarówno indukcję (↑) jak i represję (↓) transkrypcji, wyjaśnia plejotropowe efekty witaminy D na poziomie fizjologicznym.

Programowanie epigenetyczne komórek immunologicznych

Rola witaminy D w hematopoezie

Podczas różnicowania hematopoetycznych komórek macierzystych (HSC) do dojrzałych komórek krwi, witamina D odgrywa kluczową rolę w determinacji linii mieloidalnej poprzez interakcję z czynnikami transkrypcyjnymi PU.1 i CEBPα.

Linia mieloidalna (pod wpływem VDR/PU.1/CEBPα):

• Monocyty → Makrofagi
• Monocyty → Komórki dendrytyczne
• Granulocyty (eozynofile, neutrofile, bazofile)
• Erytrócyty i płytki krwi

Linia limfoidalna:

• Limfocyty B
• Limfocyty T
• Komórki NK (natural killers)
• ILC (Innate Lymphoid Cells)
• PBMC (Peripheral Blood Mononuclear Cells)

Badania in vivo potwierdzają, że witamina D i VDR uczestniczą w epigenetycznym programowaniu tych komórek podczas hematopoezy, co ma bezpośrednie konsekwencje dla funkcjonowania układu odpornościowego.

Witamina D a trajektoria starzenia biologicznego

Rozbieżność między wiekiem chronologicznym a biologicznym

Współczesna gerontologia rozróżnia:

• Wiek chronologiczny: Czas, który upłynął od narodzin
• Wiek biologiczny: Rzeczywisty stan fizjologiczny organizmu

Interindywidualna wariancja w starzeniu biologicznym jest znaczna. Przy tym samym wieku chronologicznym (na przykład ~70 lat), różni osobnicy mogą znajdować się na różnych trajektoriach:

Trajektoria optymalna (niski wiek biologiczny):

• Niskie ryzyko chorób niezakaźnych (NCDs)
• Determinowana przez: dobry sen, zdrową dietę, aktywność fizyczną, interakcje społeczne

Trajektoria suboptymalna i nieoptymalna:

• Wysokie ryzyko NCDs
• Determinowana przez: niekorzystny styl życia, czynniki środowiskowe, genetyczne predyspozycje

Rola witaminy D w modulacji starzenia

Chociaż dane są wciąż gromadzone, dowody sugerują, że odpowiedni status witaminy D może wspierać:

• Optymalną trajektorię starzenia biologicznego
• Redukcję stresu oksydacyjnego
• Modulację procesów zapalnych (inflammaging)
• Utrzymanie funkcji immunologicznych (immunosenescence)

Mechanistycznie może to wynikać z epigenetycznej regulacji genów zaangażowanych w odpowiedź na stres, naprawę DNA i kontrolę cyklu komórkowego.

Implikacje kliniczne i badawcze

Zrozumienie molekularnych podstaw działania witaminy D otwiera nowe perspektywy:

1. Medycyna personalizowana: Polimorfizmy genów VDR, CYP2R1, CYP27B1 mogą wpływać na indywidualną odpowiedź na suplementację.
2. Modulacja epigenetyczna: Witamina D może być narzędziem epigenetycznego przeprogramowania w kontekście chorób autoimmunologicznych i nowotworowych.
3. Interwencje anti-aging: Optymalizacja statusu witaminy D jako element strategii spowolnienia starzenia biologicznego.

Podsumowanie

Witamina D stanowi ewolucyjnie konserwowany system sygnalizacyjny o fundamentalnym znaczeniu dla homeostazy organizmów kręgowych. Jej mechanizm działania, oparty na epigenetycznej regulacji ekspresji genów poprzez kompleks VDR-RXR, pozwala na koordynację procesów metabolicznych, immunologicznych i proliferacyjnych.

Perspektywa ewolucyjna pokazuje, że funkcje związane z metabolizmem wapnia są stosunkowo młode, podczas gdy pierwotne role witaminy D obejmowały podstawowe procesy metaboliczne i obronne. Współczesne badania ujawniają jej potencjał w kontekście modulacji starzenia biologicznego i prewencji chorób przewlekłych, co czyni ją przedmiotem intensywnych badań translacyjnych.

---

Bibliografia:

• Carlberg & Velleuer, Biochemical Pharmacology 2022
• Carlberg & Velleuer, Nutrients 2024
• Maestro, Molnár & Carlberg, Journal of Medicinal Chemistry 2019
• Carlberg et al., npj Aging 2025
• Carlberg, Nutrients 2022